建安十三年，刘表死，潘凤度曹公必趁势下荆州攻江东，劝孙权连结刘备以抗曹公，遂遣鲁肃吊表二子，以观其变。时曹公已临其境，表子琮举众以降。刘备欲南济江，肃与相见，问其所归，刘备道：“吾与苍梧太守吴巨有旧，欲往投之。”鲁肃道：“苍梧地处偏僻，兵微将寡，不如投江东，孙将军虎踞六郡，兵精粮足，且有绝世勇将潘无双者，素为曹公所惮，不如遣心腹往结东吴，可共图大事。”刘备遂遣诸葛亮诣权。
是时曹公新得表众，形势甚盛，诸议者皆望风畏惧，多劝权迎之，曹公与孙权书曰：“近者奉辞伐罪，旄麾南指，刘琮束手。今治水军八十万众，方与将军会猎於吴。”权得书以示群臣，莫不乡震失色。”惟潘凤生色如常，拒之议，曰：“不然。操虽托名汉相，其实汉贼也。将军以神武雄才，兼仗父兄之烈，割据江东，地方数千里，兵精足用，英雄乐业，尚当横行天下，为汉家除残去秽。况操自送死，而可迎之耶?请为将军筹之：今使北土已安，操无内忧，能旷日持久，来争疆场，又能与我校胜负于船楫，可乎?今北土既未平安，加马超、韩遂尚在关西，为操后患。且舍鞍马，仗舟揖，与吴越争衡，本非中国所长。又今盛寒，马无藁草。驱中国士众远涉江湖之间，不习水土，必生疾病。此数四者，用兵之患也，而操皆冒行之。将军擒操，宜在今日。凤请得精兵三万人，进住夏口，保为将军破之。”
孙权闻言大喝：“老贼欲废汉自立久矣，陡忌二袁、吕布、刘表与孤耳。今数雄已灭，惟孤尚存，孤与老贼，势不两立。君言当击，甚与孤台，此天以君授孤也。遂以潘凤为都督，周瑜程普辅佐之，凤乃与刘备并力拒曹公，骤与曹公遇，刘备军见曹公势大，惊骇奔散，曹公遂遣大将张辽徐晃张颌领兵十万并力围攻潘凤，潘凤奋击，大破之，张辽徐晃张颌遂逃归，复乘胜攻曹公于赤壁，曹公大军八十三万一时遂土崩瓦解，败如山倒，曹公烧余船引退，死者大半，潘凤遂振旅而还，威名震于天下，北方小儿闻潘凤之名不敢啼哭。
十四年，潘凤遣周瑜攻曹仁于江陵，瑜、仁相守岁馀，所杀伤甚众。仁委城走。权以瑜为南郡太守。合肥之役，孙权为张辽所破，陈武斗死，宋谦徐盛皆败退，而张辽紧追不舍，潘凤驰马急进接应之，魏将素畏潘凤之勇，张辽遂引兵退，孙权此役几不免，执潘凤之手泣涕曰：”非将军，孙权死矣！。”
十八年，以潘凤为濡须督，曹公攻濡须，与凤相拒月余。凤尝引众将出营，左右围绕，独显一骑于中央，曹公部卒多有不识凤者，凤笑谓曰：“尔等欲观潘凤否？吾亦人也，非有四目两口，但较常人多智勇尔。”曹公诸军皆有惧色，曹公望凤军，亦叹其齐肃，曰“撼山易，撼潘家军难，有将当如潘无双！”乃退，遂终身不复南征。
十九年，刘备得益州，孙权以备已得益州，令诸葛瑾从求荆州诸郡。备不许。遂置南三郡长吏，关羽尽逐之，孙权大怒，欲起兵夺荆州，会曹公入汉中，备惧失益州，使使求和。权令诸葛瑾报，更寻盟好，遂分荆州长沙、江夏、桂阳以东属权，南郡、零陵、武陵以西属备。备归，而曹公已还。
时刘备留关羽守荆州，关羽自恃其才勇，常欲东下取江东，畏潘凤威名而不敢发，遂北上围曹仁于襄阳，而荆州空虚，潘凤自领大军取荆州，关羽闻潘凤将至，遂急撤襄樊之围，回兵救荆州，与潘凤相遇于临沮，太史慈周泰谓潘凤曰：“荆州人马雄壮乎?”潘凤道：“以我观之不过土鸡瓦犬尔。“又谓潘凤曰：“对面骑赤兔宝马身着绿衣长须美髯者关羽也。”潘凤笑道：“以我观之如插标卖首尔，诸君稍待，看潘凤斩却此贼。”遂跃马而上呼啸而取关羽首级，关羽素有勇名，荆州敬之如天神，天下亦谓之亚于潘凤，而须臾间授首，荆州人马无不颤栗，遂降于潘凤，潘凤遂定荆州。潘凤之定荆州也，别部司马吕蒙屡献策于潘凤，潘凤深然之，后破关羽，念吕蒙病入膏肓，遂以功让吕蒙，吴人称颂之。
章武元年刘备忿荆州之失，将东征。秋七月，遂帅军伐吴，孙权命潘凤领兵拒之，凤度蜀军前后五十余军连营七百余里，遂使火攻大破先主于夷陵，刘备奔走，仅以身免，归白帝城，且闻潘凤有趁势并蜀之意，大惧，遂惊骇而亡，属诸葛亮以后事曰：“东吴有潘凤，只可以与和不可与战，丞相察之。”蜀汉遂遣邓芝复与东吴和。
黄武七年春，以周鲂伪叛诱曹休。秋八月，权至皖口，使潘凤督诸将大破休於石亭，曹休悔恨成疾，遂痈发背薨。凤欲乘胜进取寿春，割据淮南，以规许、洛，陆逊素疾潘凤之功，与权语不可，权亦恐潘凤功高震主，故计不施行。黄龙元年春，潘凤领公卿百司皆劝权正尊号。夏四月，夏口、武昌并言黄龙、凤凰见。丙申，南郊即皇帝位，以潘凤功高，为大将军，假节，都督中外军事，开府仪同三司。
嘉禾三年，孙权夜梦天帝与潘凤语：“武曲星可归位矣。”恶之，明日潘凤之子平至，告孙权以凤薨，孙权哭之甚恸，呕血不止。潘凤为人勇猛，然知书达礼礼贤下士，尤善养士兵，凡战有功，孙权赏金，皆分封军士，无所私也，军中呼为“潘父”，故其军英勇善战，以悍名闻天下，自曹公刘备等无不惮之，孙权倚之如同臂膀，遂与曹刘三分天下，成鼎足之势也。
搜神录云：王浚之下江东也，夜于帐中寝，忽见清风过处，忽现一人，浚视之，只见一人身着金甲长九尺威风凛凛，浚问：“公何人？”金甲将曰：“吾乃故吴将潘凤，今早重承见顾。吾有片言相告：虽东吴已衰，天命难违，然江东生灵，横罹兵革，诚可怜悯。汝入境之后，万勿妄杀生灵。